據(jù)了解，盡管近年來靶向治療、免疫治療等越來越多的新型腫瘤治療方案進入臨床，化療仍然是目前臨床腫瘤治療的主要手段。但大多數(shù)腫瘤或早或晚都會對化療產(chǎn)生耐藥性，從而復發(fā)和進展。目前腫瘤化療耐受的分子機制尚待進一步解析。肌層浸潤型膀胱癌（Muscle－invasive bladder cancer， MIBC）是最為常見和惡性的泌尿系統(tǒng)腫瘤，以順鉑為主的化療是不可手術和轉(zhuǎn)移性MIBC的一線治療方案，而由于化療耐藥的產(chǎn)生，很大一部分患者會化療失敗，導致腫瘤復發(fā)和進展。
MIBC的動物模型較為缺乏。本研究中，陳崇教授團隊構建了p53和Pten缺失、Myc過表達的原發(fā)、原位的MIBC小鼠模型。該模型能準確地表征MIBC患者的臨床病理特征。利用該模型，團隊測試了其對MIBC臨床化療方案（順鉑＋吉西他濱）的反應，發(fā)現(xiàn)該模型能精準地呈現(xiàn)與臨床相似的反應到復發(fā)耐藥的全過程。
為了解析MIBC化療耐藥的分子機制，團隊利用單細胞組學分析構建了MIBC獲得性耐藥的分子路徑。通過barcoding示蹤等實驗，證實腫瘤細胞譜系可塑性是MIBC獲得性耐藥的主要途徑。結(jié)合轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等多組學及病理分析，發(fā)現(xiàn)逐步的鱗狀分化是MIBC獲得性耐藥的顯著特征。臨床上，化療耐受的MIBC也呈現(xiàn)鱗狀分化特征，并且鱗狀分化評分與患者的預后不良密切相關。進而，團隊通過多組學分析發(fā)現(xiàn)了耐藥MIBC鱗狀分化的治療靶標——組織蛋白酶CTSH。CTSH在小鼠和患者MIBC中隨著化療逐漸上調(diào)。敲除CTSH能特異地抑制耐藥MIBC的體內(nèi)體外生長。CTSH抑制劑E64也能有效地抑制耐藥的小鼠MIBC和患者PDX的生長，而對化療敏感的MIBC沒有明顯作用。
團隊通過病理分析、分化標志物染色及單細胞組學、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組學等分析，發(fā)現(xiàn)敲除CTSH或者E64處理后，原先已經(jīng)呈現(xiàn)一定程度的鱗狀分化的MIBC細胞發(fā)生了終末鱗狀分化。機制上，CTSH抑制后，腫瘤壞死因子（TNF）上調(diào)，進而通過TNF受體（TNFR1）及下游的CASPASE－8促進腫瘤細胞終末鱗狀分化，并最終發(fā)生細胞焦亡。
該工作從構建新型精準膀胱癌小鼠模型出發(fā)，揭示了MIBC獲得性化療耐藥半鱗狀分化的譜系可塑性新特征，提出了靶向CTSH促進其終末鱗狀分化的分化治療新策略。雖然分化治療已經(jīng)在白血病治療，特別是中國科學家發(fā)展的全反式維甲酸＋砷劑治療急性早幼粒白血病成功應用，但在實體腫瘤中的嘗試大多不太成功。本研究可望對實體腫瘤的分化治療提供新思路。
四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室和泌尿外科王漫麗博士、陳雪蘭博士、譚平博士、博士研究生王怡勻為文章的共同第一作者，四川大學華西醫(yī)院陳崇教授、劉玉教授、魏強教授為通訊作者。該工作得到了魏于全院士的指導。四川大學黃燦華教授等參與了該研究。
