這是中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院研究員劉陳立帶領(lǐng)科研團隊，歷時多年以大腸桿菌為模式生物，揭秘細菌大小的決定因素，推導(dǎo)出全新的個體生長分裂方程，修正了該領(lǐng)域原有的兩大生長法則。
今年5月，這一成果的學(xué)術(shù)論文已由國際學(xué)術(shù)期刊《自然·微生物學(xué)》發(fā)表，其中提到，該成果給合成生物學(xué)領(lǐng)域生命體理性設(shè)計提供了建構(gòu)基礎(chǔ)原理。那么，這一成果究竟有多大意義，科研團隊在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)法則的過程中又經(jīng)歷了什么，記者采訪了劉陳立團隊。
傳統(tǒng)法則
細菌，是自然界分布最廣、個體數(shù)量最多的單細胞生命體。從發(fā)酵酸奶的乳酸菌，到生產(chǎn)胰島素的大腸桿菌，可以說，細菌充斥于人類生活和科學(xué)研究的方方面面。
當然，如同人類肉眼可見的其他生物一樣，細菌也是有大有小的。
劉陳立告訴記者，每種細菌有著各式各樣的可遺傳繼承的大小，這些微小細胞的體積有時可以相差百萬千萬倍：從0.3微米長的專性胞內(nèi)病源菌支原體，到600微米長的刺尾鯛腸道內(nèi)共生菌費氏刺骨魚菌，再到生長在納米比亞海邊肉眼可見的1毫米長的納米比亞嗜硫珠菌。
當然，較大的細菌是極少數(shù)的，大多數(shù)已知細菌的直徑在0.4-2微米之間，長度在0.5-5微米之間。劉陳立說，長期以來，細菌的大小，一直是細菌分類學(xué)中一個不可缺少的性狀，同時特定的大小使得細菌更能適應(yīng)其生存環(huán)境。
過去100年來，生物學(xué)家一直想知道，究竟是什么決定了細胞的大小。在近代，雖然科學(xué)家知道了大部分控制細菌細胞周期和細胞分裂的分子，但人們?nèi)匀徊恢兰毦毎拇笮∈侨绾未_定的。
上世紀50年代，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“細菌細胞長得越快，細胞就越大”。更為重要的是，這一研究突破性地用一個數(shù)學(xué)公式，描述了細菌細胞生長速度和細胞大小之間的定量關(guān)系。
簡單來說，只要知道細胞生長的快慢，就可以準確推斷出細胞的大小，反之亦然。這一公式后被稱為“SMK生長法則”。
那么，細胞大小和生長速度之間，為什么會存在這樣的關(guān)系？
1968年，另一位科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表了他的觀點。這位科學(xué)家認為，細胞的大小，決定了細胞內(nèi)DNA何時開始新一輪復(fù)制。當細胞進入復(fù)制階段時，細胞大小和復(fù)制起點數(shù)的比值是恒定不變的。
后來，這一比值被學(xué)界稱為“起始質(zhì)量”。劉陳立說，由于細胞是指數(shù)生長，“起始質(zhì)量”及時間周期恒定，因此分裂時細胞的大小，和生長速率的指數(shù)次方成正比。
這一觀點很好地契合了“SMK生長法則”，回答了“細菌大小是怎么決定的”這一基礎(chǔ)科學(xué)問題，被稱為“恒定起始質(zhì)量假說”。
此后，這兩個統(tǒng)治了學(xué)術(shù)界半個世紀的生長法則環(huán)環(huán)相扣，就像科研道路上的“指路牌”一樣，在這一領(lǐng)域樹立權(quán)威60多年，多年來許許多多的研究，在兩大法則的指引下開展。
一測三年
當然，在過去半個多世紀里，有一些研究團隊曾對這兩個法則的準確性提出質(zhì)疑，但由于缺乏系統(tǒng)全面的實驗數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)論并未引起領(lǐng)域內(nèi)大部分研究人員的重視。
“要想修正主流細胞生長法則，必須要確保實驗數(shù)據(jù)完整的覆蓋度，以及高度的可重復(fù)性。”劉陳立說。
他帶領(lǐng)團隊潛心3年多研究，對兩大法則進行了系統(tǒng)性重復(fù)實驗。
據(jù)此次成果論文的第一作者、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院鄭海博士介紹，通常情況下，此類研究會選取1種或少數(shù)幾種培養(yǎng)基，而他們選擇了超過30種的培養(yǎng)基開展實驗。
“我們采用早晚輪班制，對細胞的生長狀態(tài)進行實時監(jiān)控，以確保每次取樣都是在細胞穩(wěn)定狀態(tài)下進行。”鄭海告訴記者，在低生長速率條件下，完成一次實驗所需時間長達一周，而為確保數(shù)據(jù)可靠，實驗還需要重復(fù)，重復(fù)次數(shù)多的超過9次。
也因此，這次實驗成了迄今為止類似研究工作中，選用培養(yǎng)基種類最多、覆蓋生長速率范圍最廣的一次。
鄭海說，帶著極大的耐心和嚴謹?shù)膽B(tài)度，科研團隊最終發(fā)現(xiàn)，原有的兩大法則并不準確，被奉為經(jīng)典的“指路牌”，可能將相關(guān)領(lǐng)域的研究引向了“偏離的方向”。
“雖然生長速度越快，細胞越大，但二者之間的關(guān)系，并不符合SMK生長法則的預(yù)期。”劉陳立說。
按照法則描述，無論細胞生長快慢，一旦達到“起始質(zhì)量”，就應(yīng)該開始新一輪的DNA復(fù)制，然而，劉陳立團隊卻在實驗中觀察到，細菌細胞沒有遵循假說，不同培養(yǎng)條件下，“起始質(zhì)量”有高有低。
“如果兩大法則并不準確，那么細菌的大小又是由什么來決定的呢？”
“我們能否修正‘指路牌’呢？”
帶著這些疑問，劉陳立團隊一測就是3年。
新方程出爐
“要和數(shù)據(jù)待在一起，揣摩它。”這是劉陳立向團隊成員提的要求。
這句話，也可以用來描述大量科研實驗數(shù)據(jù)背后的量化關(guān)系，科研團隊在實驗數(shù)據(jù)分析的過程中，最終推演出一個全新且適用于不同生長速率條件的“個體生長分裂方程”。
劉陳立說，這個新方程，統(tǒng)一了不同生長速率條件下的細菌細胞周期調(diào)控機制，這一定量公式的提出，也使得細菌個體大小、生長速率等自然現(xiàn)象，具有了一定的可預(yù)測性。
比如說，一旦得知細菌生長速率和DNA復(fù)制周期，科學(xué)家便可根據(jù)公式，準確預(yù)測出細菌的大小。
“分裂方程為研究人員提供新的研究范式和思維方法，解答了細菌細胞大小和DNA復(fù)制周期以及生長速度之間的關(guān)系，并具有廣泛的應(yīng)用價值。”劉陳立說。
至此，科研團隊的探索并未停止。
這個新方程，對理解細菌細胞周期的控制機制又有什么意義？在“個體生長方程”的約束下，科研團隊對細菌細胞分裂的控制機制進行了探討，并提出一個全新的分子機制假說——存在一種“分裂許可物”，它與“細胞生長”和“染色體復(fù)制分離”相關(guān)。當它積累達到一定閾值時，細胞就會分裂。
在此基礎(chǔ)上，劉陳立團隊建立了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，進一步的實驗，確實驗證了理論預(yù)測。
對于人類社會，很難說，一個新方程的出爐，究竟意味著什么。
在物理世界，“伯努利方程”指導(dǎo)了飛機的設(shè)計，“阿基米德浮力定律”推動了潛艇的面世，“牛頓第二定律”則是人類得以翱翔太空的理論基石。
那么，合成生物學(xué)領(lǐng)域的方程呢？
劉陳立告訴記者，合成生物學(xué)的終極目標，就是在生物世界實現(xiàn)理性設(shè)計、改造形式或者創(chuàng)造形式，以滿足人類不同的需求。
如今這個研究成果，再次證實了定量的思維方法在生命科學(xué)研究中的重要性。劉陳立說：“我們找到的每一個運行規(guī)律，都是試圖找到可用于指導(dǎo)設(shè)計、改造、重建生命形式的‘圖紙’。”
在他看來，此次對細菌個體細胞相關(guān)定量規(guī)律和法則的基礎(chǔ)科學(xué)問題研究，對人類揭示并理解生命體內(nèi)在原理提供了重要的參考依據(jù)，這次研究也有助于未來合成生物學(xué)領(lǐng)域的理性設(shè)計和建構(gòu)，以滿足抗生素替代等更多“讓人腦洞大開”的應(yīng)用需要。
